La historia sigue a Robert Neville, un virólogo del ejército de Estados Unidos, quien es aparentemente el último humano sobreviviente en Nueva York tras una pandemia causada por un virus creado para curar el cáncer. Este virus mutó, convirtiendo a la mayoría de la población en criaturas agresivas conocidas como «Infectados». Neville, inmune al virus, vive solo con su perro Sam y se dedica a buscar una cura mientras emite mensajes de radio diarios en busca de otros sobrevivientes.
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